Rede RIBECANCER

RED IBEROAMERICANA DE INVESTIGACIÓN EN CÁNCER. DE LA GENÓMICA AL CONTROL -RIBECANCER-CYTED 212RT0464
(2012-2015), Coordinador: Prof. Dr. Valdir Cechinel Filho. (UNIVALI)

Resumen*

La RIBECANCER pretende crear un marco de cooperación científica para el descubrimiento y desarrollo de nuevas sustancias eficaces contra el cáncer.  El descubrimiento se enfocará en el estudio de la Biodiversidad terrestre y marina Iberoamericana, a través del aislamiento e identificación de nuevos principios activos, su transformación y síntesis. Se propone mejorar las cualidades terapéuticas de estos principios y de otras familias de compuestos, para generar nuevos tratamientos quimioterápicos.  La bioevaluación, se realizará mediante pruebas in vitro, en líneas celulares y ensayos específicos que permitan descubrir sustancias eficaces para laprevención, mediante activación o inhibición de sirtuínas. Elcontrol del avance del cáncer se definirá por ensayos in vitro e in vivo, de bloqueo de la metástasis y la reversión de resistencia en células resistentes a diferentes fármacos. El ensayo in silico, el cálculo de propiedades fisicoquímicas, la predicción de toxicidad, propiedades farmacológicas y farmacocinéticas y definición de nuevas dianas, orientarán la síntesis de estructuras optimizadas. La Red pretende, a través de sus colaboraciones, contribuir a mejorar sustancialmente, la capacidad de estudio del cáncer y del desarrollo preclínico de nuevos fármacos.  La formación de investigadores se promoverá mediante el intercambio de estudiantes y profesores, el entrenamiento en el uso de metodologías y técnicas modernas, para su implementación en las instituciones de orígen. Los logros de la Red, se presentarán a empresas interesadas para su potencial transferencia tecnológica.

 

Objetivo General

Establecer el marco de una colaboración multidisciplinaria y transversal de estudios sobre el cáncer y su control, que abarque desde los mecanismos biopatogénicos hasta el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos, provenientes de la biodiversidad iberoamericana y sus derivados semisintéticos u otros sintéticos derivados del diseño químico basado en el conocimiento de biodianas específicas, los cuales se evaluarán en diferentes modelos neoplásicos, llegando a establecer sus mecanismos de acción.  Se promoverán la movilidad horizontal y las actividades de formación de investigadores y el intercambio  de conocimientos entre los grupos de la Red, así como la transferencia de los descubrimientos a la industria farmacéutica de la Región y la aplicación de herramientas modernas de diagnóstico molecular que conduzcan a la identificación y desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas contra el cáncer.

Objetivos específicos

Promover la cooperación en los estudios sobre la biogénesis cancerosa y la caracterización de mecanismos neoplásicos y antineoplásicos.

Evaluar productos y compuestos naturales provenientes de la biodiversidad iberoamericana y sustancias derivadas o de origen sintético y de diseño, en diferentes modelos in vitro e in vivo de cáncer y llevar a cabo los estudios necesarios para establecer sus dianas moleculares y sus mecanismos de acción.

Impulsar el desarrollo de nuevas metodologías de síntesis y caracterización molecular de compuestos bioactivos.

Capacitar investigadores en la búsqueda, desarrollo y optimización farmacéutica de nuevos agentes terapéuticos, con énfasis en la prevención, el control y el tratamiento del cáncer.

Capacitar investigadores en el aislamiento e identificación, diseño y síntesis de nuevas sustancias bioactivas con utilidad anticáncer.

Capacitar investigadores en la estandarización y manejo de bioensayos y modelos para prevención, control y tratamiento del cáncer.

Configurar la Base de Datos de Productos Naturales iberoamericanos (especies y sustancias) con propiedades o aplicaciones anticancerosas.

Configurar la Base de Datos de Grupos de Investigación Iberoamericanos que trabajan en el ámbito del Cáncer.

Localizar e integrar grupos de investigación en cáncer, que trabajan con menores y mayores capacidades y medios en otros países CYTED.

Promover encuentros de los grupos de RIBECANCER con la industria farmacéutica, auxiliados por los organismos de CT y D de los respectivos países.

Difundir, después de su eventual protección o transferencia, los resultados de la cooperación entre los grupos de la Red, mediante presentaciones en congresos internacionales y elaboración de publicaciones conjuntas.

Editar un Libro-Manual  de las Técnicas de Bioevaluación y otro relacionado con las Técnicas Químicas utilizadas por los grupos de la Red.

Elaborar la página web de la Red RIBECANCER.

Elaborar propuestas específicas de proyectos multidisciplinares subvencionables, enfocados al desarrollo de agentes naturales o sintéticos anticancerosos (coordinación de proyectos de investigación y consorciados CYTED, proyectos de innovación IBEROEKA y/o contratos de transferencia tecnológica directa a compañías farmacéuticas).

Es importante hacer notar que la gran variedad y amplitud de los objetivos planteados, abarca una temporalidad más allá de los 4 años establecidos por la convocatoria del Programa; de manera que se es consciente de que no todos ellos, o no en toda su extensión, se podrán alcanzar durante la vigencia oficial de la Red. De hecho, una buena parte de los frutos de la cooperación se genera siempre después de ese plazo. Por otra parte, se asume también la continuidad de las interacciones entre la mayoría de los grupos, sobre la base de experiencias anteriores.  

 

Metodología y plan de trabajo*

La red estará configurada por cuatro grupos de expertos:

a) Grupo Productos Naturales

b) Grupo de Síntesis Orgánica

c) Grupo de Biología y Evaluación

d) Grupo de Modulación Molecular

Tanto el grupo de “Productos Naturales” como el de “Síntesis Orgánica”, serán los responsables de la generación y caracterización de nuevos compuestos, mientras que al grupo “Biología y Evaluación” le corresponderá llevar a cabo la evaluación de actividad y eficacia anticáncer sobre diferentes modelos y bioensayos, determinar la toxicidad y contribuir al entendimiento y elucidación de posibles mecanismos de acción, con el fin de descubrir y caracterizar los nuevos agentes orientados a la prevención, control y tratamiento del cáncer. El grupo “Moduladores” será el aglutinado del total de expertos de la Red que, conjuntamente, definirá desde las dianas moleculares y estudios de estructura-actividad (QSAR), hasta la formulación farmacéutica/fitofarmacéutica apropiada para su administración por varias vías.

El trabajo de investigación se plantea en términos de cooperación multidisciplinaria y complementaria, basada en la participación activa y la interacción eficaz entre los grupos. El progreso se controlará de forma continuada desde la coordinación de la Red y anualmente, durante las reuniones de coordinación, mediante informes de actividades y logros cooperativos por los representantes de todos los grupos de la Red. La actividad de investigación se complementará con la de formación de investigadores, reforzando las capacidades de los grupos en el estudio de nuevos productos para prevenir, controlar y tratar las patologías reconocidas como cáncer.

A través de esta red cooperativa, se pretende incrementar la inversión en investigación básica y aplicada sobre el cáncer y acelerar la transferencia de los resultados de esas investigaciones hacia la práctica clínica.  Al mismo tiempo, instar a las organizaciones con las que se contacte y que investigan sobre el cáncer en distintos países de la Región, a que colaborencompartan información y definan objetivos de investigacióncomplementarios, para poder optimizar la utilización de los limitados recursos disponibles para la investigación sobre el cáncer y disminuir la duplicación de esfuerzos.

Para llevar a buen término los objetivos que se plantean, serán necesarias las reuniones de coordinación previstas. En la reunión de coordinación inicial, con todos los grupos participantes, se deberán consensuar y explicitar las principales estrategias para el funcionamiento de la Red, que tendrán que ver con:

a) Presentar detalladamente las áreas de trabajo y la capacidad investigadora de cada grupo participante, para configurar todas las actividades a llevar a cabo, en orden de alcanzar los objetivos propuestos.

b) Determinar los mecanismos para cubrir las necesidades y conveniencias de capacitación de los investigadores involucrados en cada actividad.

c) Analizar y definir los temas específicos para la realización de las actividades de investigación colaborativa que sustenten el desarrollo de la Red.

d) Programar las acciones de seguimiento del desarrollo y funcionamiento de la Red en relación con los objetivos planteados.

En este sentido, las actividades concretas de investigación, que se implementaran en adecuado escalonamiento a lo largo del funcionamiento de la Red serán:

1) Identificar las especies terrestres y marinas entre la biodiversidad ibearoamericana, por país y grupo que aporte materiales naturales para estudio por la Red, sobre la base de la información de su uso oficial o tradicional con fines terapéuticos o paliativos frente a enfermedades neoplásicas o inflamatorias crónicas.

2) Sobre la base de los resultados de evaluación preliminar, seleccionar del grupo de organismos identificados, las cuatro especies más promisorias para su estudio en profundidad.

3) Identificar compuestos de origen natural (de diversas fuentes) o sintético con potencial terapéutico anticáncer dentro de los grupos de trabajo.

4) Diseñar y llevar a cabo modificaciones estructurales sobre los compuestos bioactivos seleccionados, con el fin de mejorar sus cualidades de actividad/eficacia/toxicidad contra el cáncer.

5) Recopilar información médica/etnomédica/quimiotaxonómica existente en los países que configuran la Red, tanto sobre la utilidad como sobre los efectos adversos de los productos, para definir posibles sinergias favorables o interacciones negativas con fármacos anticancerosos convencionales.

6) Seleccionar el tipo de ensayos de actividad anticáncer de acuerdo con las experiencias y capacidades de los grupos participantes.

7) Validar las metodologías de ensayo y modelo seleccionadas.

8) Desarrollar estudios de relación estructura-actividad con los compuestos estudiados.

La consecución del resto de los objetivos de la se llevara a cabo por medio de las actividades siguientes:

- Creación de un sitio web y organización de actividades de difusión de las actividades de la Red.

- Elaboración de dos bases de datos correspondientes a la información recopilada y generada por la red.

- Organización de encuentros de interacción con compañías farmacéuticas del área anti-cáncer.

- Organización de actividades formativas y de entrenamiento de investigadores (cursos, talleres metodológicos).

- Incorporación de estudiantes de grado y posgrado en las actividades de la Red (pasantías y movilidad de investigadores).

- Difusión directa de los resultados de investigación mediante la publicación conjunta de artículos en revistas especializadas, monografías y presentaciones de resultados en foros científicos internacionales y nacionales; además de los informes técnicos de seguimiento del funcionamiento de RIBECANCER, para el Programa CYTED.

Resultados esperados*

Beneficios y repercusión: A través de la RIBECANCER, se construirá un marco de cooperación científica entre los investigadores de la Región que estudian los mecanismos patogénicos del cáncer y los que trabajan en la búsqueda de nuevos agentes anticáncer, de manera tal, que se crearán nuevos vínculos de colaboración científica y, fortaleciendo los pre-existentes, se establecerán colaboraciones específicas y se realizarán actividades más relevantes en común. Se pretende que este esfuerzo culmine, en un plazo razonable que iría mas allá del período auspiciado por el Programa, en la transferencia tecnológica para la generación de nuevos medicamentos eficaces contra el cáncer, en aspectos poco contemplados hasta el presente, como son los de la activación de proteínas protectoras (sirtuínas), el descubrimiento de compuestos anti-metastásicos y de revertidores de resistencias de los neoplasmas a los agentes antineoplásicos en uso. Se pretende además, contribuir a mejorar el entendimiento sobre diversos aspectos relacionados con la propia generación y la evolución  del cáncer.

La repercusión de los logros de la Red, se estima en dos niveles diferentes. En un nivel general, el descubrimiento de un nuevo agente terapéutico útil contra el cáncer proporcionaría una nueva Herramienta de Salud a los ciudadanos de países iberoamericanos y a todos los demás. En un nivel particular se produciría previsiblemente un beneficio económico para el País originario del material estudiado, para su sector productivo y para los grupos de investigación que participaron en el descubrimiento y desarrollo del nuevo producto. Por otra parte, dependiendo de la naturaleza y complejidad de los productos útiles descubiertos, podría ser necesaria su producción agroindustrial, en el país originario, con potenciación de los sistemas rurales agrarios de la comarca o región donde se cultive la especie productora.

Repercusión formativa y científica: Los antecedentes de los grupos participantes aseguran, que el desarrollo de las actividades de la Red, producirá resultados formativos directos dentro de los propios grupos, que culminaran con presentaciones de tesis profesionales, maestrías y doctorados; además de las interacciones que podrán producirse entre los grupos, mediante la co-financiación de pasantías de investigadores y vistas formativas de profesores. La organización de cursos-taller, según se describe en el diagrama, se orientaria alternativamente hacia las areas de fitoquímica/síntesis y de bioestudios/ensayos y se enfocaría, en su caso, hacia las metodologías modernas de trabajo en esos ámbitos. La organización de actividades colectivas de este tipo, precisarán fondos adicionales a los propios del Programa, si bien, se dispondrá de la cofinanciación aportada por las instituciones anfitrionas.

Se asegura también la la productividad científica y la difusión de resultados, por medio de las publicaciones conjuntas que resultarán de la cooperación entre los grupos y, sobre la base de lo que se muestra en los antecedentes de los grupos participantes, se augura la presentación de solicitudes de protección conjunta de derechos sobre los resultados científico-tecnológicos generados y su previsible transferencia a industrias farmacéuticas.

Gestión y Sostenibilidad de la Red: La personalidad y calidad como gestor del Coordinador de la Red, viene avalada por el desempeño de cargos académicos y funciones similares anteriores. Como se describe, algunas cooperaciones entre varios grupos de Productos Naturales y Química, tienen precedentes, que se generaron principalmente en el marco del Programa CYTED. No obstante, la mayoría de los grupos de bioevaluación y, en particular, los que poseen dianas específicas y bioensayos novedosos de primera línea, no cuentan con experiencia previa en el Programa; aunque sí con colaboraciones específicas binarias, las cuales han facilitado la integración de la Red multidisciplinar RIBECANCER. Por todo ello, considerando también que los grupos disponen de fondos concretos para financiar sus propias investigaciones, se puede asegurar que, una vez se produzca la interacción personal y directa entre los grupos, se establezcan los criterios de la cooperación, se intercambien investigadores y se produzcan los relevantes resultados que se esperan, la continuidad de la Red quedará fehacientemente establecida, dando lugar a la confección de Proyectos multidisciplinarios cooperativos para acceder a otras fuentes de financiación.

 

Justificación

Antecedentes epidemiológicos: El cáncer, es un término general empleado para nombrar a más de cien enfermedades diferentes, que pueden afectar a cualquier parte del organismo. Estas enfermedades se caracterizan por la generación más o menos rápida de células anormales que proliferan más allá de los límites ordinarios y pueden invadir zonas adyacentes y diseminarse a otros órganos. El cáncer continúa siendo una enfermedad temible y a pesar del progreso científico, a medida que aumenta la esperanza de vida, el problema tiende a agudizarse., El cáncer constituye una de las principales causas de muerte en el mundo. Según la OMS, del total de muertes registradas en el mundo en 2008, el 13%, 7.6 millones, se debieron al cáncer. Las patologías que más contribuyen a la mortalidad anual son las de pulmón (1,4 millones de muertes); estómago (740 000); hígado (700 000); colon (610 000), y mama (460 000). Según las últimas estadísticas, más del 70% de las muertes tuvieron lugar en países de bajos y medianos ingresos, lo que coloca al cáncer entre las enfermedades de la pobreza. Seprevé que el número siga aumentando hasta los 9 millones en 2015 y 11.0 millones en 2030. Los tipos más frecuentes en el hombre son de pulmón, estómago, hígado, colon y recto y en la mujer, los de mama, pulmón y estómago. La mortalidad por cáncer en la Región iberoamericana (año 2005), fue del 14%. También se predice un aumento en los próximos años. La OPS hace las mismas previsiones para el 2020.

Agentes Terapéuticos anticancerosos: En la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos, los Productos Naturales han sido tradicionalmente un sitio común de investigación, al que se unen las estrategias de la Química Orgánica Sintética. La historia de los productos naturales continuó a través de las civilizaciones hasta el siglo XX. Durante ese siglo y hasta hoy, han sido una fuente importante de nuevos medicamentos. Las estadísticas son claras, cerca de la mitad de los medicamentos en mercado, son de origen natural o derivados de éstos. El siglo XXI, mantiene a los productos naturales en la palestra y no se discute su potencial como fuente de sustancias medicinales. Newman y Cragg, del Instituto Nacional de Cáncer, Estados Unidos, realizaron un estudio detallado acerca de la importancia de los productos naturales como fuentes de nuevos fármacos en los últimos 25 años. Particularmente en el área de los anticancerosos en uso, encontraron que el 47% son de origen natural o derivados directos y hasta el 70%, pueden considerarse estructuralmente emparentados con compuestos naturales. Sus conclusiones son claras, las contribuciones de los productos naturales como fuentes de estructuras novedosas, aunque no necesariamente como medicamento final, son muy válidas y vigentes. Los autores recomiendan la continuidad del estudio multidisciplinario en el campo del descubrimiento de fármacos, combinado con metodologías de síntesis parcial, total o combinatoria. La búsqueda de compuestos bioactivos que presenten baja toxicidad, que no desarrollen resistencia, con precio asequible y de amplio espectro, es una necesidad. Con las estrategias adecuadas, los productos naturales son un verdadero “pozo de sorpresas” y fuente de compuestos base para el desarrollo, “copia” o modificación estructural de sustancias con cualidades terapéuticas mejoradas. Los países tropicales participantes en la Red, son reconocidos por su vasta biodiversidad, otros menos estudiados por sus ambientes especiales, desierto, montaña, mar, merecen investigaciones intensas y extensas de búsqueda de nuevos compuestos antineoplásicos.

Capacidad de los grupos: Los grupos han consolidado su investigación, en los campos de Productos Naturales, Química sintética, estudios biopatogénicos y genoproteómicos y en ensayos in vitro y en modelos animales. Poseen equipos de científicos con notable experiencia en estudios fitoquímicos, etnobotánicos, de síntesis orgánica y Biología molecular; poseen los recursos materiales y técnicos para realizar los trabajos de extracción, aislamiento y caracterización de compuestos bioactivos, tanto como para llevar a cabo la transformación química, para realizar bioensayos sobre diversos modelos de cáncer. En la Red participan biólogos, químicos y farmacéuticos muy experimentados en sus respectivas áreas de trabajo y también en la cooperación científica, para llegar a descubrir y llevar, hasta las fases preclínicas, nuevas sustancias que puedan constituirse en futuras herramientas eficaces contra el cáncer. Los grupos cuentan con el apoyo de sus instituciones y con el financiamiento necesario para desarrollar las investigaciones planteadas, como para enviar o recibir investigadores de otros grupos en apoyo de la colaboración formativa horizontal.

Originalidad: Sin dejar de hacer notar que las especies a estudiar como los compuestos a evaluar serán novedosos dado que proceden de entornos biológicos especiales y que no se habrán evaluado con anterioridad frente al cáncer, hay que resaltar el triple enfoque de la bioevaluación, aspecto que no es lo comúnmente utilizado por la mayoría de los grupos de investigación que trabajan sobre sustancias con potencialidad anticancerosa. No son comunes, sino más bien excepcionales, los ensayos de activación o inhibición de sirtuínas, proteínas protectoras frente al cáncer en unos casos e inductoras de apoptosis y muerte celular en otros, que van por la séptima reconocida y que aun no han terminado de ser identificadas. Tampoco pueden considerarse comunes los ensayos de descubrimiento de compuestos capaces de revertir las resistencias y multirresistencias que los distintos tipos de cáncer han ido generando frente a los fármacos mas útiles y más profusamente utilizados, como las rubicinas. Algunos grupos de la Red vienen trabajando actualmente en ese tema, en cooperación con centros externos que, a su vez, podrían facilitar las metodologías a grupos de la Red. Como tercer metodología novedosa, que se implementarán in vitro e in vivo por grupos de la Red, se cuenta con bioensayos evaluadores de la metástasis (dispersión incontrolada del neoplasma hacia otros órganos), como principal causa determinante de la fatalidad del cáncer. El conjunto de las posibilidades estructurales de los Productos Naturales terrestres (del trópico al desierto andino) y marinos (Caribe y Pacífico) y de sus análogos y las capacidades especiales de los bioensayos que se van a aplicar, para detectar moléculas nuevas con mecanismos nuevos, constituyen las bases diferenciadoras principales de la configuración de la Red.

 

Antecedentes de la equipo:

La Propuesta de creación de la Red RIBECANCER nace de las interacciones de colaboración entre varios grupos participantes en la Red CYTED-0284, RIBIOFAR (Biodiversidad de interés Farmacéutico) y en época anterior, en la Red de CYTED X.A, RIPRONAMED (Productos Naturales de Uso Medicinal). Los grupos antiguos, conocedores expertos de la biodiversidad iberoamericana y de su potencialidad en la generación de nuevos fármacos, consideraron necesario enfocar los próximos trabajos cooperativos y multidisciplinares a la búsqueda y desarrollo de agentes terapéuticos útiles en patologías de gran relevancia e incidencia en la Región, para las cuales aun no se han configurado redes o acciones específicas anteriores en el marco del Programa CYTED. Entre diversas opciones consideradas, se seleccionó el Cáncer como objetivo terapéutico y se localizaron e incorporaron grupos de bioevaluación, seleccionados entre los mejores de la Región que manejan metodologías y técnicas nuevas para prevención, reversión y tratamiento del cáncer y con mas posibilidades de generar conocimiento cientifico y herramientas terapéuticas más novedosas, y por ello, más susceptibles de desarrollo clínico y transferencia tecnológica a la industria farmacéutica.